Město se nachází na pobřeží Bahía de Cartagena (Cartageňská zátoka). Do moře zde ústí kanál Dique (uměle vytvořený, 113 km dlouhý kanál spojující město s řekou Magdalena), který vznikl v 17. století a umožňoval lodím plavbu do vnitrozemí. Přírodní dominantou města je kopec La Popa. Panuje zde tropické klima – průměrná roční teplota je 28 °C, vlhkost dosahuje až 90 %. Deštivá období nastávají dvakrát do roka: duben–květen, později říjen–listopad.